Bakgrund

IC50: lågt nanomolärt intervall för hämning av alla TRK-familjemedlemmar

LOXO-101 är en tropomyosinreceptorkinas (TRK) -hämmare.

TRK-familjen av neurotrofinreceptorer och deras neurotrofinligander reglerar neurontillväxt, differentiering och överlevnad.

In vitro: I tidigare studie utvärderades LOXO-101 med avseende på hämning av kinasenzym utanför målgruppen mot en panel av icke-TRK-kinaser i en koncentration av 1000 nM och ATP-koncentrationer runt Km. Resultaten visade att LOXO-101 hade mer än 50% hämning för endast ett icke-TRK-kinas, vilket var TNK2 med IC50 på 576 nM. Dessutom fanns det varken relevant hERG-hämning eller långvarig QT-observation [1].

In vivo: Djurstudie visade att LOXO-101 kunde hämma tumörtillväxt in vivo. Athymiska nakna möss injicerade med KM12-celler behandlades oralt med LOXO-101 dagligen i 2 veckor, och dosberoende tumörinhibering observerades, vilket indikerar förmågan hos LOXO-101 att hämma tumörtillväxt in vivo [1].

Klinisk prövning: En doscalkeringsstudie med fas I i multicenter på patienter med avancerade solida tumörer (ClinicalTrials.gov nr. NCT02122913) genomfördes 2014 för att utvärdera säkerheten och PK för LOXO-101. Patienter doseras en eller två gånger dagligen i 28 dagars kontinuerlig dosering i eskalerande kohorter. Preliminär PK- och säkerhetsdata indikerar att de fria plasmanivåerna av LOXO-101 har biologiskt relevanta koncentrationer för att hämma TRK-onkogener. I denna studie visade den första och enda patienten TRK-fusion och den snabba kliniska tumörregressionen vid behandling av LOXO-101 [1].

Referens:
[1] Doebele RC et al. En onkogen NTRK-fusion hos en patient med mjukvävnadssarkom med svar på den Tropomyosin-relaterade kinasinhibitorn LOXO-101. Cancer Discov.2015 oktober; 5 (10): 1049-57.

Beskrivning

Larotrectinib (LOXO-101) är en ATP-konkurrerande oral, selektiv hämmare av tropomyosin-relaterade kinas (TRK) -familjreceptorer, med låga nanomolära 50% hämmande koncentrationer mot alla tre isoformerna (TRKA, B och C).

Klinisk prövning

Kemisk struktur