Beskrivning

Lenalidomid (CC-5013) är ett derivat av talidomid och en oralt aktiv immunmodulator.Lenalidomid (CC-5013) är en ligand av ubiquitin E3 ligas cereblon (CRBN), och den orsakar selektiv ubiquitination och nedbrytning av två lymfoida transkriptionsfaktorer, IKZF1 och IKZF3, av CRBN-CRL4 ubiquitinligas.Lenalidomid (CC-5013) hämmar specifikt tillväxten av mogna B-cellslymfom, inklusive multipelt myelom, och inducerar IL-2-frisättning från T-celler.

Bakgrund

Lenalidomid (även känd som CC-5013), ett oralt derivat av talidomid, är ett antineoplastiskt medel som uppvisar antitumöraktivitet genom en mängd olika mekanismer, inklusive immunsystemaktivering, angiogeneshämning och direkta antineoplastiska effekter.Det har studerats omfattande för behandling av multipelt myelom och myelodysplastiskt syndrom samt lymfoproliferativa störningar inklusive kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och non-Hodgkin-lymfom.Enligt nyare studier främjar och återställer Lnalidomid immunsystemets funktion hos KLL-patienter genom att inducera ett överuttryck av samstimulerande molekyler i leukemiska lymfocyter för att återställa den humorala immuniteten och immunglobulinproduktionen samt förbättra förmågan hos T-celler och leukemiceller att bilda synapser med T lymfocyter.

Referens

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia och Segundo Gonzalez.Lenalidomid och kronisk lymfatisk leukemi.BioMed Research International 2013.

In vitro

Lenalidomid är potent för att stimulera T-cellsproliferation och IFN-γ och IL-2-produktion.Lenalidomid har visat sig hämma produktionen av proinflammatoriska cytokiner TNF-αIL-1, IL-6, IL-12 och höjer produktionen av antiinflammatorisk cytokin IL-10 från humana PBMC.Lenalidomid nedreglerar produktionen av IL-6 direkt och även genom att hämma multipelt myelom (MM) celler och benmärgsstromaceller (BMSC) interaktion, vilket förstärker apoptos av myelomceller [2].Dosberoende interaktion med CRBN-DDB1-komplexet observeras med Thalidomide, Lenalidomide och Pomalidomid, med IC50-värden på ~30μM, ~3μM och ~3μM, respektive Dessa reducerade CRBN-expressionsceller (U266-CRBN60 och U266-CRBN75) är mindre känsliga än föräldracellerna för antiproliferativa effekter Lenalidomid över ett dos-responsintervall på 0,01 till 10μM[3].Lenalidomid, en talidomidanalog, fungerar som ett molekylärt lim mellan det mänskliga E3 ubiquitinligas cereblon och CKIα har visat sig inducera ubiquitination och nedbrytning av detta kinas, vilket antagligen dödar leukemiceller genom p53-aktivering.

Toxiciteten av Lenalidomid doser upp till 15, 22,5 och 45 mg/kg via IV, IP och PO administreringsvägar.Begränsad av löslighet i vår PBS-doseringsvehikel, tolereras dessa maximalt uppnåbara lenalidomiddoser väl med undantag för en musdöd (av fyra totalt doserade) vid 15 mg/kg IV-dosen.I synnerhet observerades inga andra toxiciteter i studien vid IV-doser på 15 mg/kg (n=3) eller 10 mg/kg (n=45) eller vid någon annan dosnivå genom IV-, IP- och PO-vägar.

Lagring

Kemisk struktur

Relaterade biologiska data

Relaterade biologiska data