Bakgrund

Ezetimib är en potent och ny hämmare av kolesterolabsorption [1].

Kolesterol är en lipidmolekyl och krävs för att bygga och bibehålla membranens strukturella integritet och flytbarhet. Det fungerar också som en föregångare till vitamin D, gallsyror och steroidhormoner.

I differentierade Caco-2-celler inkuberade med en karotenoid (1 μM), hämmade ezetimib (10 mg/L) karotenoidtransporten med 50 % hämning för ɑ-karoten och β-karoten. Det hämmade också transporten av β-kryptoxantin, lykopen och lutein:zeaxantin (1:1). Samtidigt hämmade ezetimib kolesteroltransporten med 31 %. Ezetimib minskade uttrycket av ytreceptorerna SR-BI, ATP-bindande kassetttransportör, underfamilj A (ABCA1), Niemann-Pick typ C1 Like 1-protein (NPC1L1) och retinoidsyrareceptor (RAR)γ, sterolregulatoriska elementbindande proteiner SREBP -1 och SREBP-2, och lever X-receptor (LXR)β [3].

Hos apolipoprotein E knockout (apoE-/-) möss hämmade ezetimib (3 mg/kg) kolesterolabsorptionen med 90 %. Ezetimib minskade plasmakolesterolet, ökade HDL-nivåerna och hämmar utvecklingen av ateroskleros [1]. I fas III-studier på människor minskade Ezetimib (10 mg) signifikant nivåerna av LDL-kolesterol, totalkolesterol och triglycerider och ökade nivån av HDL-kolesterol [2].

Referenser:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al. Ezetimib, en potent kolesterolabsorptionshämmare, hämmar utvecklingen av ateroskleros hos ApoE knockoutmöss. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. Upptäckten av ezetimib: en vy från utsidan av receptorn. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. Under A, Dawson HD, Harrison EH. Karotenoidtransporten minskar och uttrycket av lipidtransportörerna SR-BI, NPC1L1 och ABCA1 nedregleras i Caco-2-celler behandlade med ezetimib. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Beskrivning

Ezetimib (SCH 58235) är en potent kolesterolabsorptionshämmare. Ezetimibe är en Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) hämmare och är en potent Nrf2-aktivator.

In vitro

Ezetimib (Eze) fungerar som en potent Nrf2-aktivator utan att orsaka cytotoxicitet. Ezetimib ökar transaktiveringen av Nrf2, vilket avslöjas av en luciferasreporteranalys. Ezetimibe uppreglerar också Nrf2 målgener, inklusive GSTA1, hem oxygenas-1 (HO-1) och Nqo-1 i Hepa1c1c7 och MEF-celler. Ezetimib uppreglerar Nrf2-målgener i Nrf2+/+ MEF-celler, medan denna induktion är totalt blockerad i Nrf2-/- MEF-celler. Tillsammans fungerar Ezetimibe som en ny Nrf2-inducerare på ett ROS-oberoende sätt[1]. Humana huh7-hepatocyter förbehandlas med Ezetimib (10μM, 1 h) och inkuberades med palmitinsyra (PA, 0,5 mM, 24 h) för att inducera hepatisk steatos. Ezetimibbehandling dämpar PA-ökade triglycerider (TG) nivåer avsevärt, vilket överensstämmer med vår djurstudie. PA-behandling resulterade i en cirka 20 % minskning av mRNA-uttrycket av ATG5, ATG6 och ATG7, vilket hade ökats av Ezetimib-behandling. Dessutom ökade Ezetimibbehandling signifikant den PA-inducerade minskningen av LC3-proteinöverflöd[2].

MCE har inte oberoende bekräftat riktigheten av dessa metoder. De är endast för referens.

Administrering av Ezetimib (Eze) minskar levervikten hos möss som matas med dieter med metionin- och kolinbrist (MCD). Detta överensstämmer med de gynnsamma effekterna av Ezetimib på leversteatos. Leverhistologi visar uttalade multipla makrovesikulära fettdroppar hos möss på MCD-dieten, men Ezetimibbehandling minskar markant antalet och storleken på dessa droppar. Dessutom är leverfibros hos möss som matas med MCD-dieten signifikant försvagad av Ezetimibe[1]. Blod- och leverlipidnivåer inklusive TG, fria fettsyror (FFA) och totalkolesterol (TC) är signifikant sänkta hos Ezetimib-behandlade OLETF-råttor. Dessutom visar OLETF-råttor högre serumnivåer av glukos, insulin, HOMA-IR, TG, FFA och TC än LETF-djur, vilka reduceras avsevärt av Ezetimib. Dessutom indikerade histologisk analys att OLETF-kontrollråttor visade större lipiddroppar i hepatocyter än åldersmatchade LETO-kontroller, som försvagas av administrering av Ezetimib [2].

Lagring

Kemisk struktur