Läkemedlettalidomidåterkallades på 1960-talet eftersom det orsakade förödande defekter hos nyfödda, men samtidigt användes det i stor utsträckning för att behandla multipel skleros och andra blodcancer, och kan, med sina kemiska släktingar, främja cellulär förstörelse av två specifika proteiner som ingår i en familj av konventionella "läkemedelsfria" proteiner (transkriptionsfaktorer) som har ett specifikt molekylärt mönster, C2H2 zinkfingermotivet.

I en nyligen publicerad studie publicerad i den internationella tidskriften Science fann forskare från MIT Boulder Institute och andra institutioner att talidomid och relaterade läkemedel kan ge en utgångspunkt för forskare att utveckla en ny typ av anti-cancerförening som förväntas rikta in sig på cirka 800 transkriptionsfaktorer som delar samma motiv. Transkriptionsfaktorer binder till DNA och koordinerar uttrycket av flera gener, som ofta är specifika för särskilda celltyper eller vävnader; dessa proteiner är förknippade med många cancerformer när de går snett, men forskare har funnit att det kan vara svårt att rikta in dem för läkemedelsutveckling eftersom transkriptionsfaktorer ofta missar de platser där läkemedelsmolekyler kommer i direkt kontakt med dem.

Talidomid och dess kemiska släktingar pomalidomid och lenalidomid kan indirekt attackera sina mål genom att anlita ett protein som kallas cereblon - två transkriptionsfaktorer som har C2H2 ZF: IKZF1 och IKZF3. Cereblon är en specifik molekyl som kallas E3 ubiquitinligas och kan märka specifika proteiner för nedbrytning av det cellulära cirkulationssystemet. I frånvaro av talidomid och dess släktingar ignorerar cereblon IKZF1 och IKZF3; i deras närvaro främjar det igenkännandet av dessa transkriptionsfaktorer och deras märkning för bearbetning.

En ny roll fördettagammalläkemedel

Det mänskliga genomet kan koda för cirka 800 transkriptionsfaktorer, såsom IKZF1 och IKZF3, som kan tolerera vissa mutationer i C2H2 ZF-motivet; Att identifiera specifika faktorer som kan hjälpa till med läkemedelsutveckling kan hjälpa forskare att upptäcka om andra liknande transkriptionsfaktorer är mottagliga för talidomidliknande läkemedel. Om något talidomidliknande läkemedel var närvarande kunde forskarna bestämma de exakta C2H2 ZF-egenskaperna observerade av protein cereblon, som sedan screenade för förmågan atttalidomid, pomalidomid och lenalidomid för att inducera nedbrytning av 6 572 specifika C2H2 ZF-motivvarianter i cellulära modeller. Slutligen identifierade forskarna sex C2H2 ZF-innehållande proteiner som skulle bli känsliga för dessa läkemedel, varav fyra tidigare inte ansågs vara mål för talidomid och dess släktingar.

Forskarna utförde sedan funktionell och strukturell karakterisering av IKZF1 och IKZF3 för att bättre förstå mekanismerna för interaktion mellan transkriptionsfaktorerna, cereblon och deras talidomid. Dessutom körde de också 4 661 mutationsdatormodeller för att se om andra transkriptionsfaktorer kunde förutsägas docka med cereblon i närvaro av läkemedlet. Forskarna indikerade att lämpligt modifierade talidomidliknande läkemedel bör inducera cereblon att märka specifika isoformer av C2H2 ZF-transkriptionsfaktorn för att återanvända den.